L’hydroxychloroquine, traitement de toutes les attentes

Jeudi 19 mars, lors d’un point presse à la Maison Blanche, Donald Trump a un peu buté sur un mot : « Hydroxychloroquine », a-t-il laborieusement articulé, ajoutant que cette molécule avait montré des résultats préliminaires « très encourageants » contre le Covid-19. Et que la Food and Drug Administration (FDA) avait approuvé sa prescription dans cette indication. Peu après, la FDA rectifiait, précisant qu’« il n’existe aucun traitement ou médicament approuvé par la FDA pour traiter, soigner ou prévenir le Covid-19 ».

Ces annonces contradictoires résument bien la tension entre les attentes qu’engendre l’hydroxychloroquine (Plaquenil), un médicament habituellement indiqué dans le traitement de maladies chroniques comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, et l’exigence de ne pas faire naître de faux espoirs, tant que son efficacité et son innocuité sur le nouveau coronavirus ne seront pas solidement évalués.

En France, Didier Raoult, qui dirige à Marseille l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection, s’est fait l’ambassadeur de cette approche thérapeutique. Dès le 25 février, il la présentait dans une vidéo intitulée « Coronavirus : fin de partie ! » Dans la foulée de résultats chinois encourageants, mais encore fragmentaires, les équipes de l’IHU se sont mobilisées pour monter en urgence un essai clinique, dont Didier Raoult a dévoilé de premiers résultats lors d’une conférence retransmise en vidéo le 16 mars. Les diapositives mises en ligne montraient une chute spectaculaire de la charge virale des patients traités, plus encore chez ceux bénéficiant en outre d’un antibiotique, l’azithromycine, dont les équipes de l’IHU avaient noté l’intérêt dans d’autres affections respiratoires virales.

La prépublication en ligne des travaux, à paraître dans International Journal of Antimicrobial Agents, livre davantage de précisions. Au départ, 26 patients ont été enrôlés. Six n’ont pas pu poursuivre l’essai : trois ont été admis en soins intensifs au 2^e, 3^e et 4^e jour de traitement ; un autre est mort le troisième jour alors qu’il avait été testé négatif la veille ; un patient a quitté l’hôpital ; le dernier a abandonné en raison de nausées. Au final, 20 ont été traités à l’hydroxychloroquine (600 mg/j), dont 6 ont aussi reçu de l’azithromycine, sur la période prévue. Six présentaient une pneumonie, la majorité n’ayant qu’une atteinte des voies respiratoires supérieures (rhinite, pharyngite) voire pas de symptômes.

Chute massive

L’évolution de la concentration virale dans des prélèvements naso-pharyngés chute massivement pour tomber à zéro entre le 5^e et le 6^e jour chez les patients ayant bénéficié des deux molécules, alors que, dans un groupe témoin non traité (personnes ayant refusé d’entrer dans le protocole ou prises en charge dans un autre hôpital), près de 90 % des échantillons sont encore positifs après une semaine. Parmi ceux traités uniquement par hydroxychloroquine, 70 % ont une charge virale négative au 6^e jour, la proportion étant de 12,5 % dans le groupe non traité.

Autre enseignement, l’échec du traitement chez deux personnes conduit les chercheurs à s’interroger sur la présence de souches virales distinctes, ou sur des susceptibilités individuelles dans la métabolisation du traitement – le fait qu’il s’agisse d’une mère et de son fils penchant pour cette seconde hypothèse.

« Notre étude présente certaines limites, notamment la petite taille de l’échantillon, le suivi limité des résultats dans le temps et l’abandon de six patients, concluent Philippe Gautret, premier auteur de l’étude, et ses collègues, mais, dans le contexte actuel, nous pensons que nos résultats devraient être partagés avec la communauté scientifique. »

Celle-ci reste partagée. Certains spécialistes sont très critiques sur le protocole suivi et la présentation des résultats. Ils s’interrogent par exemple sur l’équivalence initiale de la gravité entre les patients traités et ceux servant de témoin dans le cadre de cette étude non randomisée. Ou sur le fait que le journal scientifique qui a accepté l’étude ait pour rédacteur en chef un de ses cosignataires, une procédure inhabituelle. D’autres estiment que malgré le faible échantillon, et même en réintégrant les patients écartés, l’analyse statistique reste robuste et le traitement prometteur. Aucun ou presque n’accepte d’être cité nominativement, les antagonismes entre Didier Raoult et une partie de la communauté scientifique étant parfois vifs.

« Faible effectif, questions sur la comparabilité des groupes… il y a des faiblesses méthodologiques, liées en partie au design de l’étude », estime le professeur Yazdan Yazdanpanah, chef de service des maladies infectieuses (hôpital Bichat, APHP), qui insiste sur le fait qu’aujourd’hui aucune des molécules testées contre le Covid-19 n’a encore démontré son efficacité. Pour l’heure, selon lui, une indication large de l’hydroxychloroquine n’est pas justifiée.

Recherches prioritaires

Mais, dans cette situation inédite, tout peut bouger très vite. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) vient de rajouter l’hydroxychloroquine dans les recherches prioritaires contre le nouveau coronavirus, précise Yazdan Yazdanpanah. Il confirme aussi qu’un essai randomisé (comparant le traitement par Plaquenil à un placebo dans deux groupes tirés au sort) débute dans plusieurs centres français, et devrait ensuite s’étendre à d’autres pays d’Europe. La question se pose aussi d’évaluer l’hydroxychloroquine en prévention, chez des personnes à risque de contracter le virus, comme les soignants.

En attendant, des hospitaliers en administrent déjà à titre compassionnel à des patients, et de nombreux hôpitaux, à l’étranger, contactent l’IHU marseillais pour s’informer du protocole suivi. Ces derniers jours, des rumeurs de ruée dans les pharmacies de ville pour obtenir ce médicament, pourtant uniquement disponible sur prescription médicale, ont enflé. L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) tout comme son fabricant, Sanofi démentent cependant l’existence d’une pénurie. Le laboratoire met lui aussi en garde contre une utilisation hors autorisation de mise sur le marché, estimant que « des études cliniques de plus grande ampleur et plus robustes doivent être menées pour confirmer le profil bénéfice/risque du Plaquenil dans le traitement du Covid-19 ».

Qu’en serait-il si l’intérêt de la molécule contre la pandémie se confirmait ? « Nous prenons des mesures pour pouvoir faire face à la demande du produit et pour augmenter progressivement notre capacité de production », répond l’industriel. Les stocks correspondent aux besoins de patients déjà sous traitement hors Covid-19, qui sont jugés – pour l’heure – prioritaires.